前阵子在其他几个专业相关的公众号上看到一篇刚发表在nature reviews cancer上的很有意思的综述，最近终于有空读了读原文后，我发现这篇文章充分体现了唯物主义辩证法在科研工作中的应用，还是挺值得分享一下的，争取写得通俗易懂一点哈。

放疗与免疫，炸弹与卫兵

在过去的几十年里，人类对抗癌症的武器库中增添了两件利器：一件是相对历史悠久的精确制导炸弹——放射治疗(放疗)，它通过高能射线直接摧毁肿瘤细胞;另一件则是近年来大放异彩的智能卫兵——免疫治疗，特别是免疫检查点阻断疗法(ICB)，它通过解除癌细胞对免疫系统的“伪装”，解除免疫系统的“刹车”，让身体自己的卫兵(T细胞等)去攻击肿瘤。

(注：免疫检查点是存在于T细胞表面的一些分子开关。它们的作用是调控免疫反应的强度，防止免疫系统过度激活而攻击正常组织(即避免自身免疫病)。可以把它理解为T细胞身上的刹车。某些癌细胞表面会高表达一种能与T细胞刹车结合的分子。当两者结合时，就等于踩下了T细胞的刹车，使T细胞无法发挥杀伤功能。)

起初，科学家和医生们有一个非常美好的想法：既然放疗能炸死癌细胞，暴露出癌细胞的“尸体”(抗原)，而免疫治疗能激活卫兵，那把这两者结合起来，岂不是既能消灭敌人，又能让卫兵学会识别敌人，从而实现里应外合，让能够识别敌人后的卫兵去清除远处未被放疗照射的肿瘤(即远隔效应)呢?

事实上，确实常有案例报道远隔效应的存在，有些医生开始默认放疗能够带来免疫受益。然而这样看待这个问题的方法可能是孤立的、静止的、片面的，从而可能陷入了机械的形而上学的观点，因为，现实远比想象中复杂，放疗带来的免疫受益并没有在多数患者身上表现出来。这是为什么呢?

本文将要介绍的这篇名为《放疗作为免疫调节剂：与免疫联合治疗的机制与意义》的综述，就是在分析和解释这个问题。通过这篇文章，我们将了解到，放疗这枚炸弹的威力、爆炸方式、甚至轰炸范围，不仅决定了它能炸死多少敌人，还深刻地影响着我们身体里那些卫兵的命运：是激活它们，还是误伤它们?通过分析大量的临床与临床前研究，这篇文章揭示了放疗与免疫之间错综复杂的辩证关系，并试图解答一个核心问题：为什么有些联合治疗成功了，而大多数却失败了?——这其实就是一个辩证思考和研究的过程，即普遍联系地、动态地、全面地看待问题。

对立与统一——放疗之于免疫的双面性

唯物主义辩证法认为，任何事物都包含着内在的矛盾，矛盾双方既对立又统一，由此推动事物的发展。放疗与免疫系统的关系，正体现了这一哲学思想。

1、放疗之于免疫的正向作用：激活免疫火种

传统观念认为，放疗只是一个局部的、杀伤性的治疗手段。但研究发现，放疗在杀死癌细胞的同时，也在做几件与激活免疫系统有关的大事：

暴露目标（增加抗原释放）：高剂量的放疗能让癌细胞以一种“免疫原性死亡”的方式死去。与普通的细胞凋亡(通常不被免疫系统察觉，是安静的死亡)不同，发生免疫原性死亡的细胞会发出强烈的危险信号，主动招募并激活免疫系统，从而引发针对死亡细胞所携带抗原(如肿瘤抗原)的特异性适应性免疫应答——也就是说，放疗导致的免疫原性死亡如同一场内部爆破，让癌细胞内部的身份标签(肿瘤抗原)散落出来，使其被免疫系统的侦察兵(树突状细胞)捕获，从而为免疫系统提供导航。

开辟战场（改变肿瘤微环境）：放疗可以改变肿瘤周围的环境，它能释放信号，召唤侦察兵(树突状细胞)进入肿瘤，并引导它们带着癌细胞的身份标签，前往附近的军事学院(肿瘤引流淋巴结)，去训练和激活那些能识别并杀死癌细胞的卫兵(CD8阳性T细胞——注：因其表面表达CD8糖蛋白而得名。其主要功能是特异性识别并杀死被感染的细胞(如病毒感染的细胞)或病变的细胞(如癌细胞)，因此也被称为细胞毒性T淋巴细胞。)。

发出警报（诱导炎症反应）：放疗造成的细胞损伤会释放警报信号，进一步激活免疫系统，产生I型干扰素等促炎因子，为后续的免疫攻击铺平道路。

简而言之，在某些情况下，放疗可以成为点燃系统性免疫反应的火种，如同烽火一般唤醒免疫系统这个“战争机器”，将原本“冷”(无免疫细胞浸润)的肿瘤，变成“热”(有大量免疫细胞)的肿瘤，为免疫治疗创造更好的条件。

2、放疗之于免疫的负向作用：掐灭免疫萌芽

然而，辩证法告诉我们，任何事物都有两面性。同样是放疗，不适当的参数，也可能成为免疫系统的灭火器：

误伤友军（杀伤免疫细胞）：传统的常规分割放疗(即每天小剂量照射，持续数周)，就像一场旷日持久的饱和轰炸，它虽然杀死了癌细胞，但也无差别地杀伤了对射线极其敏感的卫兵——淋巴细胞。由此导致的淋巴细胞减少症，可能会让免疫系统的兵力严重不足。当我们想让免疫治疗发挥作用时，可能却发现卫兵已经死伤惨重，所剩无几了。

培养叛徒（促进免疫抑制）：放疗不仅会杀死坏细胞，还会在局部制造“废墟”(慢性炎症)。这种环境下，会催生出一批“维稳”力量，比如调节性T细胞和髓源性抑制细胞。它们就像是战场上的内部叛徒，会极力压制T细胞的攻击行动，给T细胞断粮、投毒，为肿瘤细胞修建屏障等等，甚至能够把巨噬细胞“教育”成促进肿瘤生长的M2型。放疗如果导致持续的、慢性的炎症信号，反而会给癌细胞施加选择压力，让它们变得更“狡猾”，产生免疫逃逸的能力。

破坏军校（损伤淋巴结）：肿瘤引流淋巴结，是训练和储备抗癌卫兵的军校和兵营。如果放疗的照射野毫无区别地覆盖了这些未被肿瘤侵犯的淋巴结，就相当于在战争开始前就炸毁了自己的军校，导致后续兵力不足，无法形成持久的系统性免疫力。

3、矛盾的统一：关键在于度与时

可见，放疗之于免疫其实是一个矛盾的集合体：放疗既能激活免疫，也能抑制免疫，而且这对矛盾在特定条件下可以相互转化。临床实践的目标，就是通过精确调控放疗的各种参数，来最大限度地发挥其激活免疫的作用的同时降低其副作用。因此，我们不应该再孤立地、片面地、静止地将放疗仅仅看作一种杀灭肿瘤细胞的治疗方法，而应同时将其视为一种需要精心设计的免疫调节手段。过去那些为了最大化杀伤肿瘤而不断优化过的放疗方案(如常规分割和大范围照射)，在今天需要与免疫治疗相结合时，可能就成为了不合适的方案。

量变与质变——放疗参数的辩证选择

唯物主义辩证法认为，量变是质变的准备，而质变是量变的结果。放疗的剂量、分割方式、照射体积等参数的微小量变，最终可能会导致免疫抑制和免疫激活间相互转变的质变。

1、剂量与分割：需要从狂轰滥炸进化到精确打击

放疗常规剂量分割产生的问题：常规放疗中，患者需要每天照射2 Gy左右剂量，并持续数周。这种剂量分割方式如同大规模长时间轰炸，可能导致长期的、累积性的友军误伤，即淋巴细胞减少，诱导产生慢性的、抑制性的炎症环境。这种量的累积，最终可能会导致免疫抑制的质变——这也解释了为何很多将免疫治疗直接加入常规放化疗的大型临床试验未能取得预期效果。

大分割放疗带来的希望：立体定向体部放疗(SBRT)等技术，使得在短时间内给予患者肿瘤高剂量照射成为可能。单次治疗8 Gy甚至更高的剂量，能更有效地诱导免疫原性细胞死亡，释放更多抗原，同时更短的治疗周期可以减少对循环淋巴细胞的持续杀伤。这种量的集中和改变，可以促成免疫激活的质变。本综述中的多个研究都表明，大分割放疗与免疫治疗相联合可以更好地促进T细胞激活、增殖和浸润。

然而，单次剂量也并非越高越好。研究发现，单次20 Gy的超高剂量虽然能通过cGAS-STING通路(负责感知危险并激活免疫)激活免疫，但同样也能通过此通路招募来大量的髓源性抑制细胞(负责压制免疫)，反而促进了肿瘤的转移。这样的结果进一步说明，免疫激活和免疫抑制之间的转化，存在着一个复杂的度的问题。

2、照射体积：除恶务尽与保留火种的抉择

放疗的射线照射范围，同样遵循着量变质变规律。

择区淋巴结照射的传统逻辑：为了防止微小的、影像学看不见的癌细胞转移，传统放疗方案主张除恶务尽，即对肿瘤区域周围可能受累的淋巴结区域都进行预防性照射。这种做法虽然降低了局部复发率，但在联合免疫治疗的时代，却有可能带来意想不到的负面效应。

保留未受累淋巴结的新认识：多个临床前研究表明，如果照射野包括了未被肿瘤侵犯的引流淋巴结，那么大分割放疗联合免疫治疗带来的局部和全身性抗肿瘤效应都可能大打折扣。因为培养卫兵的军校被炸毁了，T细胞的兵源和训练都成了问题。相反，如果只照射原发肿瘤，保留这些淋巴结，则能观察到更强的系统性免疫反应，更好地控制远处转移。

这个发现显示了一个辩证关系：为了追求局部的、微小的获益（预防微小结节复发），可能会牺牲全局的、巨大的获益（系统性抗肿瘤免疫）。因此，从除恶务尽到保留火种的理念转变，可能会成为治疗理念上的一次质变。当然了，这一理念转变又会带来新的矛盾：如何区分真正有癌细胞的“坏”淋巴结和没癌细胞的“好”淋巴结?如何在不影响免疫的前提下，处理那些已经发生转移的淋巴结?要解决这些新的矛盾，恐怕需要更精准的诊断工具和治疗时机选择(例如，先让T细胞激活和迁移后，再对阳性淋巴结进行延迟照射)。

3、治疗时机：是同时出击还是伺机而动

放疗和免疫治疗谁先谁后?这同样是一个决定最终成败的量变因素。

同时出击可能适得其反：研究发现，在大分割放疗之后再使用免疫检查点阻断疗法，效果优于两者顺序颠倒。因为如果T细胞先被激活，它们进入被照射的肿瘤时，会暴露在放疗造成的DNA损伤环境中，反而更容易死亡。这导致刚刚被激活的卫兵还没打仗就出师未捷身先死——牺牲了。

伺机而动效果更佳：让放疗先炸开肿瘤，释放抗原，激活免疫系统，然后等待几天，让侦察兵完成抗原情报的搜集，让卫兵在淋巴结里完成激活和扩增，此时再使用免疫治疗，解除T细胞身上的刹车，就能最大化地发挥其杀伤作用。一些研究甚至表明，将放疗的分次间隔拉长到10天左右(PULSAR技术，个体化超分割立体定向自适应放射治疗，间隔10天给于两次8 Gy或10 Gy的治疗)，给免疫系统留出足够的反应时间，能取得更好的协同效果。

从同时出击到伺机而动，只是治疗时间上的微小调整，即量变，却可能改变整个免疫反应的动力学，最终决定是产生有效的免疫攻击还是无效的免疫耗竭，即质变。

否定之否定——未来的技术优化之路

辩证法还告诉我们，事物的发展并非直线前进，而是螺旋式上升的，通过肯定——否定——否定之否定的过程，不断趋近于更高级的形态。人们对于放疗之于免疫的认识也是如此。

第一次肯定：放疗是单纯的局部肿瘤治疗手段。这是人们对放疗的初始认识。

第一次否定：放疗也是免疫调节剂。随着免疫治疗的出现，人们发现放疗可以激活免疫，这是对传统观念的第一次否定。于是人们开始尝试将两者简单相加。

否定之否定：放疗是需要在免疫视角下重新设计的复杂系统。面对联合治疗往往趋于失败的现实，人们不得不再次否定将两者简单相加的思路，并开始认识到，放疗的具体参数——剂量、分割、体积、时机——决定了联合治疗的最终走向。因此，在更高层次上设计放疗与免疫的联合作战就成了新的研究方向。

未来的方向——个性化的动态调控

基于上述辩证思考，未来的放疗—免疫联合治疗，可能会走向一条更加精准、动态、个性化的道路：

从经验方案到生物引导治疗：未来的放疗方案可能将不再是一成不变的处方，而是要充分根据患者的肿瘤的免疫微环境、淋巴结状态、乃至全身免疫系统功能来量身定制的生物免疫引导放疗。

从固定参数到动态调整：肿瘤治疗过程是一个动态的、充满矛盾的过程，因此需要发展出能够实时监测免疫状态变化的生物标志物，比如检测血液中特定T细胞亚群的数量和功能、或者循环肿瘤DNA(ctDNA，由肿瘤细胞凋亡、坏死或主动分泌释放到血液中的、携带肿瘤特异性基因突变的小片段DNA)的变化，并进而根据这些反馈，动态调整后续的放疗剂量、时机，例如，判断是否需要对某个阳性淋巴结进行追加照射。

从单一兵法到组合战术：免疫联合放疗绝不仅仅是放疗 PD-1抑制剂这一单一方案，总数中提到了多种可能性的结合，为了对抗调节性T细胞的免疫抑制、为了阻断髓源性抑制细胞的招募、为了克服慢性炎症导致的T细胞耗竭等等需要各种各样的措施协同进行。就像一场复杂的战役，靠单一兵种是打不了胜仗的，需要空军(放疗)、步兵(T细胞)、政委(解除抑制的免疫治疗)以及防化兵(对抗抑制性细胞的药物)等等的协同作战。

从均匀照射到剂量异质性：一个较前卫的放疗方案是为了免疫激活效果，不再追求肿瘤内放疗剂量的均匀分布。研究发现，高剂量区(20 Gy)能激活MHC I类分子表达(决定了卫兵细胞能否看见并杀死肿瘤细胞)，中剂量区(8 Gy)能促进T细胞浸润，低剂量区(2 Gy)更有利于树突状细胞迁移到淋巴结。一个肿瘤内，不同区域接受不同剂量，形成一种具有剂量梯度的剂量微环境，反而能产生比传统均匀照射更强、更全面的免疫激活效果。这无疑是对传统放疗教条观点的又一次“否定”。

结语

这篇综述文献的重要之处在于，它让我们看到，放疗与免疫治疗的关系远非“1 1=2”那么简单。这两者之间充满了对立与统一、量变与质变、肯定与否定的辩证关系。想要最大化地发挥放疗-免疫联合治疗的威力，需要放弃过去那种“唯剂量论”、“唯杀伤论”的简化思维，转而拥抱一种辩证的、系统的、动态的复杂思路。因而，或许未来的治疗方式将会是一种“免疫自适应放疗”——在治疗过程中根据患者免疫系统的实时反馈，不断调整方案。这不仅是对技术进步的要求，更是对辩证思维能力的考验，需要能够娴熟地驾驭放疗这把双刃剑，在激活免疫和抑制免疫之间找到平衡点。